Nat Commun:如何利用“DNA修复错误”机制治疗疾病?

2019-11-8 11:18| 发布者: 得宝宝优生顾问| 查看: 24| 评论: 0|来自: 生物谷

摘要: 近日,由日本京都和加拿大蒙特利尔的研究人员开发的一种新的生物信息学工具MHcut揭示,DNA损伤的自然修复系统——“微同源性介导的末端连接”,在人类细胞中发生的几率可能比以往人们认为的要普遍得多。研究人员使用 ...
近日,由日本京都和加拿大蒙特利尔的研究人员开发的一种新的生物信息学工具MHcut揭示,DNA损伤的自然修复系统——“微同源性介导的末端连接”,在人类细胞中发生的几率可能比以往人们认为的要普遍得多。研究人员使用MHcut和商业基因组编辑技术,以极高的精确度在iPS细胞中创建了突变,从而无需患者样本即可对疾病进行建模。因此,即使在患者样本稀少或无法获得的情况下,也将使疾病的研究变得更加容易。相关结果发表在《Nature Communications》杂志上。

图片来源:Www.pixabay.com
 
DNA双螺旋结构描述了碱基互补配对的情况。进化过程中我们产生了很多修复配对错误的机制。其中,两种最常被研究的机制分别为非同源末端连接和同源性定向修复。此外, Knut Woltjen教授实验室一直在研究第三种鲜为人知的修复系统,以开发新的基因编辑技术。
 
微同源性介导的末端连接[MMEJ]由于其侧翼为长度较短的相同序列,因此被称为微同源性。
 
通过使用MHcut基因分析工具。Janin Grajcarek发现人类基因组中所有缺失突变的57%都位于微同源序列(至少三个碱基对)的两侧,这一数字比预期大得多。
 
Grajcarek相信,这些缺失将使人们对基因组功能产生新的见解。
 
当下流行的基因编辑技术(例如CRISPR / Cas9)是通过利用天然DNA修复系统(例如非同源末端连接,同源性定向修复和MMEJ)进行操作。Woltjen的团队在较早的工作中表明,MMEJ相比其他系统提供了更高的精度。在MHcut的帮助下,这项新研究向科学家展示了如何在人类基因组中鉴定通过MMEJ重建的缺失突变。
 
为了证明这一点,实验室修改了人类iPS细胞中的三个基因。
 
“ DYSF调节肌肉修复过程,其突变与肌肉营养不良有关。ALAS2和FECH编码血红素合成途径的酶。ALAS2和FECH的突变均引起皮肤光敏性,在某些情况下还引起肝损伤。值得一提的是,目前尚无可用的ALAS2疾病模型。” Grajcarek解释说。
 
人为制造突变后,Woltjen研究小组与同事共同努力从iPS细胞诱导分化形成肌肉细胞(DYSF突变)和红细胞(ALAS2和FECH突变)。结果显示,经过基因编辑以及诱导分化的细胞显示出与患者体内细胞一致的病征。
作者称:“目前很多罕见遗传疾病难以找到足量的患者样本,我们的研究表明能够通过人为编辑的方式得到与患者样本相似的细胞样品,进而有利于疾病疗法的研究与开发”。

资讯出处:Transforming DNA repair errors into assets

原始出处:Janin Grajcarek, Jean Monlong, Yoko Nishinaka-Arai, Michiko Nakamura, Miki Nagai, Shiori Matsuo, David Lougheed, Hidetoshi Sakurai, Megumu K. Saito, Guillaume Bourque, Knut Woltjen. Genome-wide microhomologies enable precise template-free editing of biologically relevant deletion mutations. Nature Communications, 2019; 10 (1) DOI: 10.1038/s41467-019-12829-8

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