65例胼胝体异常胎儿的全外显子分析结果与妊娠选择

胼胝体（CC）是最大的脑部连接中枢。它包含大约1.8亿个连接两个半球的轴突，这些轴突在感觉、视觉运动和认知过程的集成中起着基本作用。胼胝体异常包括部分或完全发育不全或其大小和形状的异常。在一般人群中，估计发病率约为1.8／100000，在神经发育障碍患者中，估计发病率为230-600/100000。胼胝体异常患者的智力能力变化极大，从正常发育到严重智力障碍（ID）不等。

产前诊断胼胝体异常通常在孕中期超声检查（美国）中进行，父母主要关心的是神经发育方面的预后情况，这是不确定的，主要与胼胝体异常是否表现为孤立性有关。数据表明，孤立性胼胝体异常80%的儿童神经发育在正常范围内，而20%的儿童将发展为轻度至重度ID。因此，父母根据这些可能性做出继续或终止妊娠的决定。非孤立的胼胝体异常通常被认为与不良的发育结果有关。

到目前为止，法国在产前诊断中进行的遗传研究主要是胎儿核型分析和染色体微阵列（CMA）。在包括胼胝体异常和发育迟缓患者在内的出生后患者中，染色体异常仅占遗传原因的10-15%，而约40%是单基因原因。

共收集65例胼胝体异常胎儿

在12个胎儿（BRAT1、PPP2R1A、PTPN11、TUBA1A、KIF1A、ASXL3、SHROOM4、ARID1B、ZEB2、ZBTB20和KANSL1）中鉴定出至少一种致病或可能致病的变异，包括一个胎儿在两个不同基因（BRPF1和RTTN）中具有两个变异。

在11/12例（92%）中，发现诊断与较差的神经发育预后结果相关，而一例诊断（PTPN11）的特征是可变的神经发育后果。此外，经WES鉴定的3个CNV（4.5％）（6qter缺失、17q21缺失和2q22缺失），均经CMA证实（之前游侠多次提到WES可以分析产前CNV，这篇文章验证了）。

对临床的干预

在所有在怀孕期间报告阳性诊断的病例中，11/14（73%）对夫妇选择终止妊娠。在阴性结果中，有42/54(84%)的夫妇选择继续妊娠。

讨论

目前法国的标准产前程序仅限于通过胎儿核型分析和CMA调查染色体异常，尽管它们只能检测出胼胝体异常病因中的少数。然而，确定潜在的病因将使夫妇作出知情的决定，继续或终止妊娠。通过在怀孕期间使用WES，我们在12例（18%）中鉴定了目前染色体诊断技术不能检测到的致病变异。此外，WES还检测到经CMA证实的3种致病性CNV，总体而言，总诊断率为23%。我们发现，综合征型胼胝体异常（42%）的诊断产率高于孤立性（15%）的诊断率。

以上结果使我们提出了胼胝体异常产前管理的新策略：建议一旦诊断得到证实（通常在妊娠中期），就通过同时进行WES和CMA来调查胼胝体异常的病因。如果病因确定，胎儿预后则取决于病因。当CMA和WES均为阴性时，孤立性胼胝体异常患者的智力障碍剩余风险可能低于20%。当CMA和WES结果均未显示可检测到异常时，对产前鉴定为孤立性胼胝体异常的出生儿童的长期随访对于提供准确的产前咨询至关重要。

来源：基因检测与解读